Anna (hellga) wrote,
Anna
hellga

Categories:

Вакцина от ковида института им. Гамалеи

Вообще я обычно ничего не пишу в ЖЖ на медицинские и фармацевтические темы, потому что "станки, станки, станки", но на той неделе градус фэйспалма от бреда со всех сторон (от шапкозакидателей до всепросральщиков и антипрививочников) дошел до стадии перехода количества в качество и сублимировался во вдохновение. Вот почему-то не знать физику считается постыдным, а не знать биологию - "а чО там знать-то, я ж сам организм и я живу". В общем, достало. Но на фоне ударной работы на неделе и убитых на ностальгирование с "Age of Empires" выходных больше чем час в день на пост выделить не получалось. Ну, дописала все-таки, получилась простынища.

Про саму болезнь КОВИД-19 я писать не буду, ограничусь только тем, что практически все решения на коронавирусную тему по всему миру диктуются политическими, экономическими и социальными соображениями, а вовсе не научными данными. Показуха и поглаживание себя "ну я хоть что-то делаю" рулит, чО, как на уровне правительств, так и на уровне индивидуумов. Да и в собственно науке сейчас сплошные зарубы на тему "эффективность масок", "аэрозоль или капли", "роль фомитов", "механизм иммунной реакции" и прочая, и прочая, и прочая. Но тут у нас речь пойдет в особенности о хоббитах вакцинах. С азов иммунологии и до собственно вакцины Гам-КОВИД-Вак.

Иммунная система - сложная и до сих пор не полностью изученная штука. Основные компоненты иммунной системы - В-лимфоциты (делают антитела, которых пять классов), Т-лимфоциты (их три типа, но в целом они распознают антигены и либо помогают В-лимфоцитам и макрофагам их опознать и уничтожить патоген (бактерию, вирус, грибок, паразита), либо сами его уничтожают, и макрофаги (как следует из названия, поглощают и переваривают патогены - хотя некоторые приспособились жить внутри них как раз...). Есть еще другие типы клеток, которые тоже участвуют в банкете, и выделяют разные молекулы, которые координируют работу системы в целом и влияют на организм в целом. Когда у вас сопли и температура - это не вирус или бактерия, это ваши собственные клетки вам это организовали (в ответ на инфекцию, конечно, хотя бывает и "обознатушки", как в случае аллергий или аутоиммунных заболеваний, например). В случае коронавируса, как и с большей частью вирусов, когда он попадает в организм, его опознают Т-лимфоциты, сообщают нужным В-лимфоцитам (если они есть) или "воспитывают" нужные (если их нет), а потом В-лимфоциты начинают массированный обстрел антителами. Насколько важную роль играют Т-лимфоциты-убийцы, которые сами выделяют вещества, убивающие пораженную клетку, пока не очень ясно. Так же могут оживиться моноциты и макрофаги, и тяжесть симптомов часто зависит именно от того, сколько они воспалительных цитокинов произведут и как быстро. Именно поэтому стероиды показали себя хорошо в тяжелых случаях - они утихомиривают разбушевавшиеся клетки. Предполагается, что именно "цитокиновый шторм" привел к смерти молодых и здоровых людей от КОВИД а так же предыдущих коронавирусов... Когда инфекция побеждена, уровень антител начинает снижаться, но остаются клетки, которые "помнят", и в случае, если организ опять столкнется с такой же или очень похожей инфекцей, распознают ее и очень быстро начнут производить нужные клетки и антитела, которые нацелены именно на этот конкретный патоген. Хотя почему в некоторых случаях иммунитет длится месяцы (один из штаммов гриппа - всего полгода), в других - несколько лет (коклюш), иногда - пару десятков лет (свинка), а иногда - всю жизнь (корь, оспа) науке на данный момент неизвестно. Коронавирус - болезнь совсем новая, и сколько будет длиться иммунитет к нему после перенесенного заболевания - неизвестно, на данных момент известно что минимум три месяца, а дальше - видно будет. Отдельно привет тем, кто считает что после болезни иммунитет краткосрочный, а вот после прививки будет длительный (попадались мне такие альтернативно одаренные личности, мне ужасно хотелось поинтересоваться, засчет чего же такое чудо вдруг случится - на данный момент иммунитет после прививок всегда либо короче, чем после перенесенной болезни, либо сравним для всех используемых вакцин). Да, после некоторых вакцин, можно отличить, был ли иммунитет приобретен в результате вакцинации или в результате перенесенной болезни, но это не про длительность иммунитета, а про определенные маркеры на антителах и/или другая "смесь" разных типов антител. Может, есть какие-то новейшие разработки в этом направлении, но мне лично ничего не попалось, хотя я на эту тему копала специально.

Вакцина - как и любой другой лекарственный препарат, проходит доклинические, а потом и клинические испытания, прежде чем ее начинают широко использовать. Поэтому говорить о "создании" вакцины некорректно. Было бы нужное програмное обеспечение и оборудование - и создать вакцину можно за неделю-две. А все остальное время нужно на проверку ее безопасности и эффективности. Компьютерное моделирование рассматривает сотни или даже тысячи вариантов, потом несколько десятков поступают в разработку - мало сам активный иммуногенный компонент смоделировать, надо его производить (желательно так, чтоб можно было производство масштабировать как нужно), а еще нужно сформулировать сам препарат, мало ли какие там нужны будут стабилизаторы, и т.п. А потом уже начинается тестирование. Сперва на клеточных культурах, потом на зверушках (если есть подходящая модель, у коронавируса вроде как есть, и не одна), а потом уже, если они покажут что кажется безопасно и может быть эффективно - можно приступать к испытаниям на людях. Сперва на здоровых добровольцах, небольшом количестве (в зависимости от того, тестируют ли разные формуляции и разные режимы дозирования, но условно 10-30 человек на каждую разновидность для активной группы), они могут быть как плацебо-контролируемыми, так и нет - это так называемая первая фаза. Эффективность на этом этапе не проверяют, только безопасность. Потом идет вторая фаза - там будут участвовать от нескольких десятков до тысячи-двух человек (специально обученные люди рассчитывают нужное количество в зависимости от множества факторов связанных как с самой болезнью так и с тем что известно о препарате по всем предыдущим данным и иногда еще другие факторы приходится учитывать), в ней уже применяют плацебо и двойной слепой метод. И потом, если вторая фаза покажет что вакцина эффективна и безопасна, можно приступать к широкомасштабным испытаниям - третьей фазе. Это кажется, что "есть эффект на 20 людях, значит будет и на 200, и на 200 миллионах" - а в реальности почти всегда во второй фазе эффективность выше, чем в третьей, это связано с тем, как ее рассчитывают, чистая математика, поэтому поправки нужны. Еще добавлю, что немало версий отсеивается, не доходя до третьей стадии. У лекарств в среднем шанс, что что-то, дошедшее до третьей фазы, дойдет до рынка, 10%. У вакцин - не знаю, их не так много разрабатывают, пожалуй, чтобы собрать такую статистику. Как правило, клинические испытания проводят с контрольной группой, которой дают плацебо вместо тестируемого препарата, и проводят их двойным слепым методом - когда ни подопытный, ни исследователь, не знают, кто что получает - и как правило не узнают и после завершения исследования. Узнают только биостатистики, когда будут обрабатывать данные, как правило после завершения краткосрочных испытаний или в заранее оговоренных моментах во время длительных многолетних испытаний, когда данные собранные к данному моменту, проверяются. Двойной слепой метод позволяет минимизировать - не исключить, но максимально уменьшить - влияние как сознания, так и подсознания на результаты. Это особенно важно там, где высок эффект плацебо и там, где конечные точки субъективны (скажем, "насколько сильно болит", "госпитализировать или пусть пока дома посидит" в спорных случаях, и т.п.) Ну и наконец после того как все испытания завершены, и вакцина поступает в широкое использование, ее продолжают мониторить, потому что есть множество редких побочных эффектов, которые в среднем встречаются один раз на миллион, которые невозможно засечь в клинических испытаниях. Ну и такие вещи как срок действия иммунитета нужно годами проверять, это можно только "в реальном мире" делать. Точность и аккуратность таких данных сильно слабее, чем клинических испытаниях, но это искупается масштабом.

В мире существует множество разных технологий вакцин. Конкретно от коронавируса, вызывающего ковид (так-то коронавирусов несколько десятков, из них документированными патогенами человека являются семь) сейчас в разработке больше чем полторы сотни вакцин. Из них примерно сотня, предположительно, в реальности никуда не продвинется (часть - просто чистый пиар, часть - не успеет, опередят конкуренты, а стопиццотый аналог никому уже не нужен будет), часть провалится в клинических испытаниях, но примерно десятка два по ожиданиям экспертов дойдет до широкого использования, потом постепенно менее эффективные и/или удобные (одна доза лучше чем две, не требующая особых условий хранения или дополнительных манипуляций лучше чем требующая, меньше побочные эффекты, выше эффективность) отвалятся. Разрабатываемые вакцины представляют практически весь спектр известных вакцинных технологий: живой ослабленный вирус, убитый/деактивированный вирус, размножающийся вектор, не размножающийся вектор, рекомбинантная субъединичная (белок), пептидная, синтезированный аналог вируса, ДНК и РНК. У каждой из этих платформ есть свои достоинства и недостатки. Некоторые из них известны второе столетие, некоторые еще ни разу не испытывались на людях.

Наконец, на данный момент вопрос "что считать эффективной вакциной"/"как измерять эффективность вакцины" конкретно против COVID-19 является открытым. Стандартно для любой вакцины различают два типа эффективности: иммунологическую и профилактическую или эпидемиологическую. Иммунологическую измеряют лабораторным анализом крови на антитела; сероконверсия - это процент лиц с определенным "защитным" уровнем антител в крови в определенный краткий срок после прививки, серопротекция - это процент лиц у которых этот защитный уровень не падает ниже определенной планки в течение оговоренного срока (недели/месяцы). Измерять ее можно у всех вакцин, но если для некоторых инфекций антитела играют основную роль, там титры известны и стабильны, то для других инфекций их изначально немного и они нестабильны, нет смысла даже делать. Кроме того, титры на антитела печально известны тем, что у них высокий процент ошибок (зависит от того, что за антитела, но на некоторые - порядка 20% тестов выдают результат, не соответствующий действительности), обычно в сторону плюс, но иногда и в минус. Профилактическую же можно определять по разному. Например, сравнивать процент заболевших среди привитых и среди непривитых. Или же тяжесть протекания болезни и/или смертность среди привитых и непривитых. Или процент госпитализированных, или процент осложнений. Кроме того, эффективность прививок как программы помимо эффективности собственно вакцины как препарата, зависит еще от множества факторов - иммунный статус прививаемых, соблюдались ли все условия хранения вакцины, процент привитых, процент иммунных к болезни изначально... поэтому очень трудно говорить об эффективности вакцин "абстрактно", без большого количества долгосрочных данных.

Ну а теперь можно и предметно о вакцине Гам-КОВИД-Вак поговорить. Что нам про нее известно? Минздрав официально заявил что вакцина "показала высокую эффективность и безопасность", что определяется высокими титрами антител к COVID-19 и отсутствием серьезных осложнений. Что "Вакцина прошла все необходимые испытания безопасности и эффективности на нескольких видах животных (грызуны и приматы), позже вакцина была испытана на двух группах добровольцев (по 38 человек в каждой)." И "Опыт применения векторных вакцин (при двукратной схеме введения) показывает, что иммунитет сохраняется до 2-х лет." А Путин сказал: "Насколько мне известно, сегодня утром впервые в мире зарегистрирована вакцина против новой коронавирусной инфекции". Строго говоря, не первая это вакцина, китайцы еще в конце июня зарегистрировали свою вакцину для использования китайскими военными. Пафос "ааа мы первые" в данном случае мне понятен с точки зрения политики, но совершенно не понятен с точки зрения иммунологии (регистрация = штамп, который государство может поставить руководствуясь любыми соображениями, и хотя в идеале это означает что зарегистрированный продукт прошел все необходимые проверки - это не обязательно так. В данном случае, все стандартные этапы тестирования пройдены не были, клинические испытания третьей фазы только планируются (а минимум шесть уже ее начали, так что говорить об "опередили" можно опять же только с бюрократической, но не с научной точки зрения). Само по себе решение зарегистрировать вакцину без третьей фазы не фатально, хотя и явно продиктовано политикой, а не наукой - весь вопрос в том, как будет мониториться применение этой вакцины на практике. Подробнее об этом чуть позже.

Собственно, инструкция по применению вакцины так же выложена в открытый доступ. Из нее можно узнать следующее:
* 100% сероконверсия - это, конечно, хороший сигнал, но 20 человек - это недопустимо мало. В первичных испытаниях на безопасность это допустимый размер группы, а для эффективности - нет. Тем более, участвовали исключительно лица в возрасте от 18 до 60 лет - у пожилых людей процент будет меньше. У давно известных высокоэффективных вакцин процент сероконверсии порядка 95-98% (а есть вакцины у которых и вовсе 75-80%), 100% результат - это сигнал что слишком мала группа, так что реальный процент сероконверсии остается открытым, вот когда будут данные от нескольких тысяч человек - тогда узнаем точно.
* Средний титр вируснейтрализующих антител на 42 сутки - 49,3. 42е сутки - хороший выбор для тестирования, потому что пик антител в крови в случае реальной инфекции достигается примерно через 30-40 дней насколько известно на данный момент. А что значит 49,3 - точно никто не знает, потому что на данный момент не определен уровен, считающийся защитным (о чем собственно там в инструкции же и написано). Плюс, нет данных (в инструкции, собственно, их и не должно быть, ждем пока будут напечатаны детальные результаты исследования) о том, как именно титр делали, там многое зависит от метода (и это примерно все, что я об определении вируснейтрализующих антител знаю), так что это даже невозможно сравнить с тем что известно о титрах у переболевших ковидом, потому что есть риск что сравнивать будешь теплое с мягким. К тому же, даже в одном и том же исследовании, где используется одна и та же методика, разброс значений может быть от меньше 50 до больше 5000, геометрическое среднее значение в одном из самых крупных исследований на данный момент (157 человек) - 121, арифметическое среднее - 714.
* Так же пишут, что выработался клеточный иммунитет - повысились уровни обеих типов т-лимфоцитов и секреция интерферона-гамма. Опять же, хорошо бы знать, как именно анализ делали (это, возможно, будет в статье, которую обещают "скоро"), и что это значит на практике (а вот это вопрос времени).
* То что места, где проводится вакцинация , должны быть оснащены средствами противошоковой терапии - это не повод для беспокойства, это стандартное требование. Никогда не знаешь, когда кто-то выдаст вдруг аллергическую реакцию.
* Побочные эффекты - гриппоподобный синдром (это нормально, это значит что организм выдает иммунную реакцию на вакцину), тошнота - тоже не редкость, она часто вообще в голове (я краевед, увы), и изменение лабораторных данных, которые свидетельствуют о том что печень (трансаминазы) и почки (креатинин и креатининфосфокиназа, хотя тут вероятнее мышцы, чем почки, пожалуй) недоволны происходящим. Плюс реакция на месте укола, что тоже нормально. Плюс очепятка и составителя инструкции, хотя диарея как нарушение со стороны нервной системы может быть и опечаткой по Фрейду (не хотелось бы!). 144 нежелательных явления на 38 добровольцев звучит неприятно, но это по сути 3-4 побочки на человека, берем условно боль на месте укола, температуру, повышение трансаминаз и еще что-нибудь - и вот полный набор, но клинического значения это не имеет. Вероятнее всего, сама по себе вакцина безопасна - в наше время создать вакцину, которая опасна сама по себе - надо постараться. Хотя некоторые могут быть опасны при столкновении с инфекцией, от которой должны предохранять, например, вакцина от лихорадки денге и несколько кандидатов вакцин от коронавирусов SARS и MERS... будет ли подобный эффект у вакцин от ковида - поживем, увидим. На данный момент таких случаев не отмечено. Вот делали живую ослабленную вакцину от полиомиелита - капли в рот, не уколы - один из трех штаммов "ослабленных" от живого отличался от "дикого" только одним основанием... поэтому иногда конвертировался, и именно это, предположительно, вызывало редкие случаи паралитического полиомиелита вызванного именно прививкой. Чудо, что редкие, просто повезло. Это сейчас можно проверить, насколько далеко "ослабленный" вирус ушел от "дикого", а в те времена не было технологий для анализа генома.

Еще у нас есть протокол клинических испытаний этой вакцины (в том объеме, который обычно предоставляют публике, реальные протоколы - это нехилая стопка бумаги). Бросается в глаза следующее: малое количество добровольцев (всего 38), отсутствие контрольной группы (плацебо), и отсутствие двойного слепого метода (следствие отсутствия контрольной группы). Учитывая что это первая фаза (совмещенная со второй, что в принципе нормально, а в условиях пандемии - тем более допустимо) - в принципе, отсутствие контрольной группы допустимо. Тем более, что конечные точки - кроме нежелательных явлений - все серологические, объективные. Еще интересно, что в протоколе длина исследования была заявлена как 180 дней, а на практике свелось к 42. Хочется верить, что эту группу продолжать наблюдать дальше, чтобы определить долгосрочную эффективность и безопасность - Логунов из института Гамалеи говорил, что будут... Вот в третьей фазе нужно бы проверять эпидемиологическую эффективность, а значит нужно плацебо и нужен двойно слепой метод (когда ни прививаемый, ни врач не знают, что получает любой конкретный участник - плацебо или активную вакцину), а так же - большое число участников. Тысячи и десятки тысяч. Почему это важно - пример из свеженького, когда от эболы вакцину тестировали (мерковскую, не гамалеевскую) - в каждой группе было чуть больше 5,000 человек. В вакцинированной группе было 0 случаев эболы, в контрольной (получившей плацебо - 23). Это показало, что вакцина эффективна. А теперь представим, что было всего 100 человек протестировано - чисто по статистике, вероятно у них было бы 0 инфекций, т.е. плацебо было бы столь же эффективно как вакцина, и реальная эффективность вакцины была б недоказанной. ХЗ, защищает или нет, может, там вовсе водица ключевая - инфекций все равно ноль. А коронавирус, в отличие от эболы, и так часто бессимптомно протекает, так что участников испытаний надо будет все время тестировать лабораторно - раз, количество испытуемых должно быть больше - два. Потому что, неизвестно, что именно считать "защитой" и как ее измерять на данный момент. Возможны разные варианты. Расчет необходимого количества участников, чтобы засечь статистически значимые различия по разным конечным точкам - это целая наука, и занимается этим целый отдел в серьезных фармацевтических организациях. И то, мало показать статистически значимые различия, надо еще клинически значимые показать.

Еще известно, что в качестве вектора для компонента коронавируса выбраны два аденовируса человека. Я в векторных технологиях разбираюсь слабо (а более хорошо известные мне программы в неврологии и иммунологии используют аденоассоциированный вирус, а не аденовирус), так что приведу две ссылки на русскоязычный блог, часть первая и часть вторая. А на английском очень доступно написанная статья японских ученых 2014 года, описывает основные плюсы и минусы аденовируса так: безопасная (очень много тестировали) и дает высокий титр антител - но засчет того, что аденовирусы очень распространены, против них в организме часто УЖЕ есть антитела. В клинических испытаниях это не всегда мешало формированию иммунитета, у разных вакцин по разному, но все эти испытания проводились на очень ограниченном количестве людей (несколько десятков добровольцев). В мире есть пять вакцины на основе аденовируса - одна прошедшая широкое тестирование (вакцина от Эболы производства Джонсон-и-Джонсон), и четыре прошедших ограниченное тестирование (китайские вакцины от эболы и от коронавируса, и гамалеевские тоже от эболы и коронавируса). Кстати, гамалеевская вакцина от эболы состояла из двух компонентов только один из которых использовал аденовирусный вектор) - а нынешняя вакцина от коронавируса использует два разных аденовируса.

В общем, известно на данный момент очень мало, причем не только публике или практикующим врачам, но и тем, в чьи должностные обязанности входит составление прививочных рекомендаций и протоколов (начальник медицинской службы МЧС по области, например). Предлагается "верить на слово". Может, если бы я не была "в теме", я бы и поверила, а так - лично я предпочитаю данные. И не только я - по опросу более чем 3000 российских врачей, 52% решили что прививку ставить не будут, а 24,5% - что будут. 20% заявили, что будут рекомендовать вакцинацию пациентам, коллегам или знакомым. Главным образом цитируют отсутствие данных.


Напоследок, еще пару моментов разберу, зацепивших пока читала как прессу, так и обсуждения вакцины. Это уже в общем-то не про науку, а "а поговорить".

* На данный момент известно несколько штаммов коронавируса, вызывающего ковид-19. Минимум 13. Инфективность может различаться на порядок. Насколько известно на данный момент, этот вирус мутирует сравнительно медленно, и кажется мутации не затрагивают те компоненты, которые используются в разрабатываемых на данный момент вакцинах. В принципе, они все должны быть достаточно близки, чтобы вакцина защищала от всех - но точно на этот вопрос пока ответить невозможно.

* Как пресса, там и директор центра Гамалеи говорят о "двух годах" иммунитета, потому что "аналогичная технология" в вакцине от эболы. Я лично такие высказывания считаю неэтичными. Говорить о длительности иммунитета можно тогда, когда есть конкретные данные про эту конкретну вакцину. А иначе это чистой воды предположения и гадания на кофейной гуще. Может ли это оказаться правдой? Конечно, может. А может и не оказаться. Кроме того, мне не нравится постоянное ношение с вакциной от эболы, как с писаной торбой, на просторах рунета. В обсуждении в интернетах даже встречалось, что она первая, единственная и самая лучшая. Не первая и не единственная, а насчет "лучшая"... в общем, в последней вспышке в Конго год назад использовали вакцину Мерка, а не Гамалеи. А когда правительство Конго на конференции (про которую Минздрав написал одно, а британский медицинский журнал Lancet - другое) сказало что готово проводить клинические испытания вакцин, но институт Гамалеи в них участвовать не стал. Да и ссылаться на вакцину, испытанную на всего паре тысяч человек в вопросе о вакцине, которую предполагается ставить миллионам - некузяво. Кроме того, "та же самая платформа" - очень сомнительный аргумент. Игнорируется разница между теми компонентами, которые собственно вызывают специфическую иммунную реакцию. Так можно договориться до того, что лекарство с одним механизмом действия тоже будет одинаково работать (агащазблин). И почему-то нигде не упоминается факт, что вакцина от эболы состояла из двух компонентов, только один из которых был аденовирусом, а тут оба аденовирусы. Конечно, громкие слова не значат что вакцина на самом деле - "пустышка", но не значат они так же и что это чудо науки и техники. Пруфы, Билли, нам нужны пруфы. (с)

* Я в принципе против "ускоренной" разработки вакцин - есть вещи, которые просто требуют времени. Доношенная беременность, например, требует 37 недель, и за 7 недель ее не завершить, не важно, сколько женщин забеременеет одновременно, какие гениальные у них будут гинекологи, и сколько денег будут платить беременным. Хотя я могу понять, почему правительства идут на это - но решения эти продиктованы не научными соображениями, а социоэкономическими проблемами, вызванными пандемией. Примерно по этой же причине и идет бронирование мощностей и производство экспериментальных вакцин на массивной шкале. Все боятся опоздать и оказаться с носом... Модерна уже штампует свою вакцину, не дожидаясь завершения испытаний (причем я сильно подозреваю, что сильно больше чем необходимые для регистрации три лота), так же АстраЗенека и другие. А кто не штампует, те заключают контракты на производство, например, один индийский миллиардер, президент самого большого в мире завода по производству вакцин (полтора миллиарда доз в год мощность!). Кто что может добыть, тот то и пытается подписать, чтобы другие не опередили и не перекупили... но все ждут реальных доказательств, потому что меньше всего хочется оказаться в ситуации. что деньги потратил, людей привил - а прививка не работает.

А вообще лично я никому не буду говорить, идти прививаться или не идти - соотношение риска и пользы для любого отдельно взятого человека зависит от множества индивидуальных факторов, и такие решения должен принимать сам человек совместно со своим лечащим врачом. Мало ли, какие у кого факторы риска. Лично я бы сама не пошла - но с популяционной точки зрения я шкурно заинтересована в том, чтобы люди шли прививаться, потому что это единственный способ определить эффективность и безопасность этой вакцины. Просто идти ставить такую вакцину, которая будет проводить испытания третьей фазы параллельно с масштабным популяционным применением, нужно четко осознавая, что ее эффективность и безопасность еще не доказаны. С тем же настроем, на если бы вы записывались на клинические испытания. Мое главное пожелание - чтобы, когда ее начнуть ставить врачам, учителям и прочим группам первой очереди - чтобы их данные собирали и анализировали, а то обидно, если потенциальные знания уйдут "в никуда".
Tags: заумности, моя твоя не понимай, философское
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 10 comments